（神秘的破解地球uux.cn報(bào)道）據(jù)深圳華大生命科學(xué)研究院：脊椎動(dòng)物從水生到陸生是脊椎動(dòng)物演化史上的一次飛躍，這一過(guò)程需要在呼吸系統(tǒng)、脊椎假說(shuō)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、動(dòng)物到陸的肺貴陽(yáng)附近約服務(wù)外圍女上門(mén)vx《192+1819+1410》提供外圍女上門(mén)服務(wù)快速選照片快速安排不收定金面到付款30分鐘可到達(dá)神經(jīng)系統(tǒng)等方面進(jìn)行各種生理和形態(tài)的水生生演革新，才能實(shí)現(xiàn)水生到陸生的化之和魚(yú)轉(zhuǎn)變。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的謎驗(yàn)古生物學(xué)和脊椎動(dòng)物學(xué)的研究，已知現(xiàn)在還在活著的證達(dá)四足動(dòng)物的最近魚(yú)類(lèi)近親是肺魚(yú)。空棘魚(yú)、爾文肺魚(yú)和四足動(dòng)物組成了肉鰭魚(yú)亞綱，提出與常見(jiàn)的鰾同各種魚(yú)所在的輻鰭魚(yú)亞綱一起被統(tǒng)稱(chēng)為硬骨魚(yú)綱。然而，源器從硬骨魚(yú)祖先到肉鰭魚(yú)祖先再到陸生脊椎動(dòng)物各種進(jìn)化改變的破解遺傳創(chuàng)新基礎(chǔ)是什么，一直是脊椎假說(shuō)科學(xué)界懸而未決的重大科學(xué)問(wèn)題。解析肺魚(yú)和早期輻鰭魚(yú)類(lèi)這些“活化石”魚(yú)類(lèi)的動(dòng)物到陸的肺基因組是解決這一重大問(wèn)題的關(guān)鍵。除了非洲空棘魚(yú)（矛尾魚(yú)）基因組在2013年被解析外，水生生演其他物種的遺傳密碼都還尚未被解析，并缺乏系統(tǒng)研究。尤其肺魚(yú)更是擁有已知脊椎動(dòng)物中最為龐大的基因組（40 Gb以上，人類(lèi)基因組約3 Gb），長(zhǎng)期以來(lái)科學(xué)家都想解析其基因組，但一直未能成功。

肺魚(yú)（lungfish）。圖片引自：https://alchetron.com/Lungfish#lungfish-f14c9e39-bfca-4867-82f7-db17f33f4a4-resize-750.png
2021年2月4日，Cell在線發(fā)表了題目分別為“Tracing the genetic footprints of vertebrate landing in non-teleost ray-finned fishes”和“African lungfish genome sheds light on the vertebrate water-to-land transition”的兩篇研究論文（圖一、二）。兩項(xiàng)姊妹篇研究分別解析了原始輻鰭魚(yú)類(lèi)塞內(nèi)加爾多鰭魚(yú)、匙吻鱘、弓鰭魚(yú)和鱷雀鱔，以及現(xiàn)生肉鰭魚(yú)類(lèi)中與四足動(dòng)物親緣關(guān)系最近的非洲肺魚(yú)共五個(gè)物種的基因組。兩篇論文交叉整合了基因組學(xué)、進(jìn)化生物學(xué)、魚(yú)類(lèi)學(xué)、古生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)和實(shí)驗(yàn)生物學(xué)等學(xué)科，從不同角度和不同演化節(jié)點(diǎn)揭示了脊椎動(dòng)物水生到陸生轉(zhuǎn)變的遺傳基礎(chǔ)之謎。
原始輻鰭魚(yú)類(lèi)基因組的解析發(fā)現(xiàn)登陸的遺傳基礎(chǔ)已經(jīng)在硬骨魚(yú)類(lèi)祖先出現(xiàn)
在脊椎動(dòng)物從水生到陸生的演化過(guò)程中有許多的障礙需要克服，其中兩個(gè)重要問(wèn)題是如何在缺少水體浮力的情況下支撐身體進(jìn)行運(yùn)動(dòng)，以及如何呼吸空氣中的氧。多鰭魚(yú)、鱘魚(yú)、弓鰭魚(yú)、雀鱔等原始輻鰭魚(yú)類(lèi)，盡管與登陸“先遣隊(duì)”親緣關(guān)系較遠(yuǎn)，但卻保留了一些與克服上述從水到陸障礙有關(guān)的特征。特別是多鰭魚(yú)，擁有原始的用來(lái)呼吸空氣的肺，其中多鰭魚(yú)可以在溶氧量極低的水中通過(guò)背部的噴水孔吸入空氣，甚至離水存活一段時(shí)間。此外，多鰭魚(yú)也與空棘魚(yú)相似，擁有肌肉和內(nèi)骨骼支撐的胸鰭柄，可以在水底爬行。這些原始魚(yú)類(lèi)所具有的獨(dú)特生物學(xué)特性和演化地位吸引著眾多科學(xué)家對(duì)它們進(jìn)行研究。第一項(xiàng)研究解析了高質(zhì)量染色體級(jí)別的多鰭魚(yú)基因組以及其他三種原始輻鰭魚(yú)的基因組，基于這些基因組信息，通過(guò)比較分析和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示了原始輻鰭魚(yú)類(lèi)中已經(jīng)演化出的支撐后來(lái)肉鰭魚(yú)進(jìn)一步演化到四足動(dòng)物的遺傳前提基礎(chǔ)。
調(diào)節(jié)四肢運(yùn)動(dòng)靈活性的遺傳基礎(chǔ)
現(xiàn)生物種和滅絕物種的骨骼比較已經(jīng)知道包括人在內(nèi)的四足動(dòng)物的“大臂”(肱骨)與遠(yuǎn)古魚(yú)類(lèi)胸鰭的后基鰭骨同源，這塊骨頭在輻鰭魚(yú)類(lèi)的真骨魚(yú)(teleost，包括鰻魚(yú)、鯉魚(yú)、鱸魚(yú)等大多數(shù)常見(jiàn)魚(yú)類(lèi))中丟失。在獲得原始輻鰭魚(yú)類(lèi)多鰭魚(yú)、匙吻鱘、弓鰭魚(yú)和鱷雀鱔的基因組序列后，通過(guò)與各種有頜脊椎動(dòng)物基因組的比較，研究人員發(fā)現(xiàn)許多四足動(dòng)物中調(diào)節(jié)四肢發(fā)育的增強(qiáng)子在原始輻鰭魚(yú)類(lèi)已經(jīng)存在。其中一個(gè)極端保守的增強(qiáng)子甚至可以追溯到軟骨魚(yú)類(lèi)，這一增強(qiáng)子可以調(diào)控下游Osr2基因在滑膜關(guān)節(jié)的表達(dá)。Osr2與滑膜關(guān)節(jié)的形成相關(guān)并能增加四肢運(yùn)動(dòng)的靈活性。通過(guò)對(duì)多鰭魚(yú)胸鰭再生實(shí)驗(yàn)以及原位表達(dá)分析證實(shí)了該基因主要在后基鰭骨與鰭條的連接處表達(dá)，這一區(qū)域?qū)?yīng)了四足物種里的滑膜關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)。而真骨魚(yú)類(lèi)的基因組中則丟失了這一增強(qiáng)子，與此對(duì)應(yīng)，真骨魚(yú)類(lèi)也丟失了后基鰭骨及連接的滑膜關(guān)節(jié)。這一結(jié)果揭示了滑膜關(guān)節(jié)雛形的遺傳創(chuàng)新在硬骨魚(yú)祖先中已經(jīng)出現(xiàn)，而真骨魚(yú)類(lèi)次生地失去了相應(yīng)的功能。
空氣呼吸及肺的起源
嗅覺(jué)感受器可以感受環(huán)境中化學(xué)分子的刺激，再將之轉(zhuǎn)換成嗅神經(jīng)沖動(dòng)信息。比較基因組學(xué)的深入分析發(fā)現(xiàn)在這些遠(yuǎn)古魚(yú)類(lèi)的嗅覺(jué)感受器中同時(shí)存在著兩種類(lèi)型的嗅覺(jué)受體，除了具有魚(yú)類(lèi)都擁有的檢測(cè)水溶性分子的嗅覺(jué)受體之外，還具有能夠檢測(cè)空氣分子的嗅覺(jué)受體。這與它們空氣呼吸的能力相一致。此外，通過(guò)多器官表達(dá)譜的聚類(lèi)和系統(tǒng)發(fā)生關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)肺與魚(yú)鰾的表達(dá)譜最為接近，一些肺特異性表達(dá)的基因也在魚(yú)的祖先中已經(jīng)出現(xiàn)，暗示著“原肺”形成的分子基礎(chǔ)在硬骨魚(yú)祖先中已經(jīng)存在。對(duì)多個(gè)物種的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，在原始輻鰭魚(yú)類(lèi)肺中高表達(dá)的基因顯著富集在血管新生通路，這也解釋了這些原始輻鰭魚(yú)類(lèi)的肺或者魚(yú)鰾表面為何密布血管，幫助氧氣在肺部的擴(kuò)散及運(yùn)輸。這些結(jié)果在遺傳基礎(chǔ)上驗(yàn)證了達(dá)爾文提出的肺和魚(yú)鰾是同源器官的假說(shuō)，也清楚說(shuō)明，我們常見(jiàn)的真骨魚(yú)的魚(yú)鰾是由脊椎動(dòng)物早期的肺演變而來(lái)的。
心臟系統(tǒng)演化
脊椎動(dòng)物演化過(guò)程中心臟和呼吸系統(tǒng)的協(xié)同演化發(fā)揮著重要作用。呼吸系統(tǒng)為正常心臟功能維持提供氧氣，同時(shí)依賴(lài)心臟將攜帶氧氣的血液運(yùn)輸?shù)饺怼聂~(yú)類(lèi)的一心房一心室再到人的兩心房?jī)尚氖遥呐K結(jié)構(gòu)趨向于完善，功能也變得更加復(fù)雜。動(dòng)脈圓錐位于心臟流出通道的上部并與右心室接壤，作為心臟活動(dòng)的輔助器官，它可以防止血液逆流以及平衡心室血壓。原始輻鰭魚(yú)類(lèi)和更早出現(xiàn)的軟骨魚(yú)類(lèi)也存在動(dòng)脈圓錐這一結(jié)構(gòu)。通過(guò)基因組共線性分析，研究發(fā)現(xiàn)跟心臟系統(tǒng)相關(guān)的基因在人類(lèi)和多鰭魚(yú)之間保留了非常保守的共線性關(guān)系，提示這些基因也保留了相當(dāng)保守的調(diào)控機(jī)制。這一研究還首次找到了一個(gè)調(diào)控Hand2基因的保守調(diào)控原件。研究人員對(duì)小鼠基因組中該調(diào)控元件進(jìn)行靶向刪除，發(fā)現(xiàn)新出生的突變小鼠在早期胚胎發(fā)育中，由于右心室Hand2基因表達(dá)量降低，從而導(dǎo)致心臟發(fā)育不全以及先天性死亡。之前有報(bào)道稱(chēng)Hand2基因的功能突變會(huì)導(dǎo)法樂(lè)氏四聯(lián)癥（一種先天心臟缺陷疾病）的發(fā)生。該結(jié)果將有助于人類(lèi)對(duì)于心臟發(fā)育缺陷的研究。
總結(jié)
這一研究不僅在分子水平揭示了許多脊椎動(dòng)物重要器官的同源關(guān)系，還揭示了調(diào)控這些器官和相關(guān)功能的分子遺傳機(jī)制。基于物種演化過(guò)程的比較分析還首次提出與四足動(dòng)物陸生適應(yīng)相關(guān)器官和生理功能的遺傳調(diào)控機(jī)制在其硬骨魚(yú)祖先中即已經(jīng)開(kāi)始出現(xiàn)雛形。特別是調(diào)控空氣呼吸功能、骨骼運(yùn)動(dòng)靈活性、以及心肺系統(tǒng)發(fā)育相關(guān)的古老基因和調(diào)控元件為后續(xù)肉鰭魚(yú)登陸演化出四足動(dòng)物這一飛躍提供了重要的遺傳創(chuàng)新基礎(chǔ)。

原始輻鰭魚(yú)已經(jīng)具備大量陸生特性相關(guān)的關(guān)鍵基因組元件
這項(xiàng)研究的通訊作者為張國(guó)捷教授（深圳華大基因研究院/中科院昆明動(dòng)物所/哥本哈根大學(xué)）、何舜平研究員（中科院水生所）、朱敏研究員（中科院古脊椎動(dòng)物與古人類(lèi)研究所）和王文教授（西北工業(yè)大學(xué)/中科院昆明動(dòng)物所），第一作者為畢旭鵬（中科院水生所/深圳華大基因研究院）、王堃（西北工業(yè)大學(xué)）、楊連東（中科院水生所）、潘海林（深圳華大基因研究院）、姜海峰（中科院水生所）和危起偉（中國(guó)水產(chǎn)科學(xué)研究院長(zhǎng)江水產(chǎn)研究所）。
肺魚(yú)基因組的解析及其對(duì)四足動(dòng)物登陸研究的重大啟示
第二項(xiàng)關(guān)于脊椎動(dòng)物水生到陸生演化的工作報(bào)道了迄今解析的最大基因組，其大小高達(dá)400多億對(duì)堿基（40 Gb），是人類(lèi)基因組大小（3Gb）的10多倍。為高質(zhì)量解析這一高復(fù)雜度巨大基因組，該項(xiàng)目催生了兩個(gè)三代測(cè)序組裝軟件NextDenovo和wtdbg.2.0，再次彰顯了我國(guó)在基因組學(xué)研究領(lǐng)域的前沿影響力。最終肺魚(yú)組裝結(jié)果與預(yù)測(cè)大小吻合，完整度高達(dá)染色體掛載率達(dá)到99%以上。該基因組包含了95%以上的脊椎動(dòng)物完整基因。與此相比，2021年1月在Nature雜志公開(kāi)的澳洲肺魚(yú)基因組組裝大小為34Gb，完成度僅67%的脊椎動(dòng)物完整基因；2018年2月在Nature雜志公開(kāi)的美西螈基因組組裝大小為32Gb，完成度僅70%。因此，這項(xiàng)工作所報(bào)道的非洲肺魚(yú)基因組不僅是目前最大的基因組，也是首個(gè)完整且高質(zhì)量的超大基因組，標(biāo)志著我國(guó)科技人員在超大基因組解析方面已經(jīng)達(dá)到國(guó)際頂尖水平。
肺魚(yú)基因組的擴(kuò)增
雖然肺魚(yú)基因組是人類(lèi)10多倍，但基因數(shù)目卻與人類(lèi)差不多，因此肺魚(yú)擁有大量超長(zhǎng)基因，最長(zhǎng)基因長(zhǎng)達(dá)18Mb，人類(lèi)最長(zhǎng)基因?yàn)?.8Mb。研究發(fā)現(xiàn)，肺魚(yú)這些超長(zhǎng)基因表達(dá)水平與短基因和其他物種的同源基因近似，提示肺魚(yú)演化出了高效轉(zhuǎn)錄這些超長(zhǎng)基因的機(jī)制。研究人員發(fā)現(xiàn)，肺魚(yú)基因組之所以如此龐大，主要是由于轉(zhuǎn)座子在肺魚(yú)演化枝中數(shù)億年持續(xù)插入的結(jié)果。而肺魚(yú)基因組之所以能容忍大量的轉(zhuǎn)座子復(fù)制累積“垃圾DNA”可能是因?yàn)橥瑫r(shí)演化出了抑制轉(zhuǎn)座子在生殖系細(xì)胞表達(dá)的能力，因?yàn)镵RAB和zf-C2H2這兩個(gè)功能結(jié)構(gòu)域（domain）共同構(gòu)成的特定鋅指蛋白基因家族在肺魚(yú)基因組中大量擴(kuò)增，其在生殖腺中的表達(dá)水平也大大提升。此外，超長(zhǎng)基因的長(zhǎng)度增長(zhǎng)速率也比短基因低，提示肺魚(yú)中基因長(zhǎng)度的增長(zhǎng)速度也受到了自然選擇的控制。這些結(jié)果解開(kāi)了肺魚(yú)超大基因組之謎。
抗焦慮能力增強(qiáng)
在脊椎動(dòng)物水生陸生轉(zhuǎn)變過(guò)程中，大腦中最為顯著的改變?cè)谛尤屎藚^(qū)域。杏仁核是負(fù)責(zé)情緒處理的重要器官。在四足動(dòng)物中，杏仁核開(kāi)始具備了分區(qū)結(jié)構(gòu)和更為復(fù)雜的鏈接。此前也有研究表明，肺魚(yú)的杏仁核也可能與四足動(dòng)物更為類(lèi)似。本研究發(fā)現(xiàn)，在肺魚(yú)和四足動(dòng)物的祖先出現(xiàn)了兩個(gè)新基因，Nps和Npsr，分別編碼神經(jīng)肽S及其受體。已知這兩個(gè)基因在杏仁核表達(dá)，是負(fù)責(zé)抗焦慮的重要基因。此外，研究還發(fā)現(xiàn)了多個(gè)與杏仁核有關(guān)的基因在肺魚(yú)和四足動(dòng)物祖先出現(xiàn)了較大的氨基酸改變。這些結(jié)果提示肺魚(yú)和四足動(dòng)物的祖先在抗焦慮方面可能具有更強(qiáng)的能力，而這一能力的增強(qiáng)對(duì)于脊椎動(dòng)物登陸可能具有一定的積極作用。

非洲肺魚(yú)基因組為理解脊椎動(dòng)物水生陸生轉(zhuǎn)變提供了重要橋梁
總結(jié)
這項(xiàng)研究表明，脊椎動(dòng)物從水生到陸生的演化呈現(xiàn)了三步式演化的特征。以空氣呼吸為例，空氣呼吸能力和空氣嗅覺(jué)的分子基礎(chǔ)在硬骨魚(yú)類(lèi)共同祖先中已經(jīng)出現(xiàn)，而真骨魚(yú)則丟失了這一特性，屬于更為特化的類(lèi)群。隨后，肉鰭魚(yú)的祖先中出現(xiàn)了更多呼吸相關(guān)基因和功能元件，使得它們的空氣呼吸能力進(jìn)一步加強(qiáng)。最終，四足動(dòng)物演化出了更多基因和功能元件從而具備了完備的空氣呼吸能力，成功擺脫水的桎梏。對(duì)于各種陸生適應(yīng)性狀相關(guān)的遺傳創(chuàng)新分析表明，新基因的起源、新調(diào)控元件的出現(xiàn)以及基因編碼氨基酸的改變等三類(lèi)遺傳創(chuàng)新在脊椎動(dòng)物水生到陸生的演化過(guò)程中都發(fā)揮了作用。
這項(xiàng)工作的通訊作者為王文教授（中科院昆明動(dòng)物所/西北工業(yè)大學(xué)）、何舜平研究員（中科院水生所）、邱強(qiáng)教授（西北工業(yè)大學(xué)）和趙文明研究員（中科院北京基因組所），第一作者為王堃（西北工業(yè)大學(xué)）、王俊（華南農(nóng)業(yè)大學(xué)）、朱成龍（西北工業(yè)大學(xué)）、楊連東（中科院水生所）、任彥棟（西北工業(yè)大學(xué)）、阮玨（中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院深圳農(nóng)業(yè)基因組研究所）、范廣益（青島華大基因研究院）和胡江（武漢希望組生物科技有限公司）。
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